Καλές αποφάσεις για την υγεία όλων μας
ΑΦΙΕΡΩΜΑ - Η Νέα Εποχή στην Ιατρική
του ΣΤΑΥΡΟΥ ΝΙΚΟΛΑΚΟΠΟΥΛΟΥ,
Επίκουρου Καθηγητή Στατιστικής του Τμήματος Ψυχολογίας του Πανεπιστημίου Ιωαννίνων και Στατιστικό Αξιολογητή για τον Ολλανδικό Οργανισμό Φαρμάκων
Τα κεντρικά γραφεία του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων στο Αμστερνταμ. Ως ρυθμιστική αρχή ενδιαφέρεται κυρίως για την εφαρμογή της επιστημονικής μεθόδου στην αξιολόγηση φαρμάκων και όχι στην παραγωγή τους. Να δοθεί άδεια κυκλοφορίας για ένα νέο φάρμακο σε όλη την επικράτεια της ΕΕ ή όχι;
“Science. Medicines. Health.”
«Επιστήμη, Φάρμακα, Υγεία»
Αυτό είναι το μότο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (European Medicines Agency – EMA). Η Επιστήμη (Science) είναι πρώτη. Και μπορεί όταν ακούμε για «επιστήμη» και «φάρμακα» να φανταζόμαστε αναμαλλιασμένους επιστήμονες με άσπρες ρόμπες να ανακατεύουν ουσίες σε δοκιμαστικούς σωλήνες, αλλά δεν είναι αυτό που υπονοείται με αυτή την έκφραση. «Η αποστολή του ΕΜΑ είναι να προάγει την επιστημονική εγκυρότητα στην αξιολόγηση και την εποπτεία των φαρμάκων, προς όφελος της δημόσιας υγείας και της υγείας των ζώων στην Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΕ)», αναφέρεται στην επίσημη ιστοσελίδα του οργανισμού. Ως ρυθμιστική αρχή, ο ΕΜΑ ενδιαφέρεται κυρίως για την εφαρμογή της επιστημονικής μεθόδου στην αξιολόγηση φαρμάκων και όχι μόνο στην παραγωγή τους. Η αξιολόγηση μπορεί - με αρκετές απλουστεύσεις - να περιγραφεί ως ένα πρόβλημα απόφασης: Να δοθεί άδεια κυκλοφορίας για ένα νέο φάρμακο σε όλη την επικράτεια της ΕΕ ή όχι; Εδώ ακριβώς έρχεται η Στατιστική, η επιστήμη της λήψης αποφάσεων υπό αβεβαιότητα, η οποία αποτελεί θεμέλιο για την αξιόπιστη λειτουργία και την επιτυχή εκπλήρωση της αποστολής των ρυθμιστικών αρχών φαρμάκων.
Η αξιολόγηση των φαρμάκων είναι, σχεδόν πάντα, συγκριτική και όχι απόλυτη. Το πιο αξιόπιστο ερευνητικό εργαλείο που έχουμε στα χέρια μας για την επίτευξη αυτού του στόχου είναι οι τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές. Πειράματα δηλαδή, στα οποία ασθενείς που πάσχουν από την ασθένεια προς θεραπεία καλούνται να συμμετάσχουν και να λάβουν είτε το φάρμακο υπό μελέτη, ή τη θεραπεία με την οποία θα συγκριθεί (κάποιες φορές αυτή μπορεί να είναι εικονική – placebo).
Τι σημαίνει placebo στα λατινικά
Μία ετυμολογική παρένθεση: Η λέξη placebo στα λατινικά σημαίνει «Θα ευχαριστήσω» και είναι μέρος των στίχων κάποιας επικήδειας ψαλμωδίας που ήταν κοινή πρακτική να ψέλνεται από επαγγελματίες «μοιρολογάδες» στη μεσαιωνική Ευρώπη. Μαζί τους πολλές φορές εμφανίζονταν απατεώνες που έκλαιγαν και μοιρολογούσαν τους στίχους αυτούς μόνο και μόνο για να έχουν πρόσβαση στο… τραπέζι της κηδείας. Αυτοί λοιπόν ονομάστηκαν placebo singers και πολύ αργότερα έδωσαν όνομα στις εικονικές θεραπείες, που έχουν ουσιαστικά τον ίδιο σκοπό: Να ξεγελάσουν τους ασθενείς, να τους κάνουν να νομίζουν πως λαμβάνουν κάποια δραστική ουσία (όπως οι μακάβριοι τροβαδούροι ξεγελούσαν τους συγγενείς των αποθανόντων για το πόσο… αγαπητοί ήταν).
Κλείνοντας την παρένθεση, η λήψη εικονικών θεραπειών, μαζί με άλλα στοιχεία του σχεδιασμού των κλινικών δοκιμών, όπως η τυχαία ανάθεση της εκάστοτε θεραπείας, είναι θεμελιώδης για να μπορέσουμε να αποδώσουμε αιτιότητα σε όποια αποτελεσματικότητα παρατηρηθεί. Υπό κάποιες, λοιπόν, προϋποθέσεις που εξασφαλίζονται από τον πολύ προσεκτικό σχεδιασμό και εκτέλεση τέτοιων πειραμάτων, η απόδοση αιτιότητας επαφίεται στη Στατιστική!
Οι αποφάσεις που λαμβάνονται από τις ρυθμιστικές αρχές φαρμάκων διέπονται από αυτό που λέγεται επιβεβαιωτική συμπερασματολογία. Με απλά λόγια, αυτό σημαίνει πως πρέπει να είμαστε πολύ αυστηροί με τις αποφάσεις που θα παίρνουμε, αφού αυτές ενδέχεται να επηρεάσουν τις ζωές πολλών ασθενών που θα έχουν πρόσβαση στην εκάστοτε θεραπεία που θα αδειοθοτηθεί. Γι’ αυτό, η χρήση της Στατιστικής σε αυτόν τον χώρο ρυθμίζεται αυστηρά από μία πληθώρα οδηγιών που είναι δεσμευτικές για τις φαρμακευτικές εταιρίες. Ένα βασικό κομμάτι της επιβεβαιωτικής συμπερασματολογίας είναι ο αυστηρός έλεγχος των πιθανοτήτων λανθασμένων αποφάσεων.
Η ακρίβεια των διαγνωστικών τεστ
Εκτεθήκαμε λίγο στη θεωρία αποφάσεων μέσω των διαγνωστικών τεστ για τον COVID. Εκεί μάθαμε από τις ειδήσεις για τα ψευδή θετικά και τα ψευδή αρνητικά τεστ. Ένα διαγνωστικό τεστ μπορεί να βγει θετικό, ενώ στην πραγματικότητα το άτομο από το οποίο προήλθε το δείγμα δεν έχει μολυνθεί – αυτό θα ήταν ένα ψευδώς θετικό τεστ. Κάνοντας μερικώς κατάχρηση ορολογίας, αν ένα τεστ έχει π.χ. 90% ακρίβεια (ευαισθησία), τότε έχει 10% πιθανότητα να βγει αρνητικό σε κάποιον που όντως έχει μολυνθεί (ψευδώς αρνητικό). Κάτι αντίστοιχο συμβαίνει και με τις αποφάσεις που καλούμαστε να πάρουμε σε μία κλινική δοκιμή: Όταν βλέπουμε θετικά αποτελέσματα και καταλήγουμε πως η Χ θεραπεία είναι αποτελεσματική, μπορεί στην πραγματικότητα να μην είναι πιο αποτελεσματική από αυτή με την οποία την συγκρίνουμε – να έχουμε λοιπόν ένα ψευδώς θετικό εύρημα! Η επιβεβαιωτική συμπερασματολογία επιβάλλει πως η πιθανότητα λανθασμένων αποφάσεων είναι αυστηρά ελεγχόμενη σε αποδεκτά χαμηλά επίπεδα (συνήθως 2.5-5%) από τον χρήστη – τις ρυθμιστικές αρχές φαρμάκων στην περίπτωσή μας.
Το πρόβλημα εντείνεται όταν συνειδητοποιήσουμε πόσες αποφάσεις καλούμαστε να πάρουμε σε μία και μόνο κλινική δοκιμή. Σε μία μελέτη καταγράφονται πολλές εκβάσεις (π.χ. θνητότητα, βελτίωση συμπτωμάτων και πολλά άλλα ανάλογα με την ασθένεια υπό μελέτη), οι οποίες συγκρίνονται σε διάφορες υπό-ομάδες (π.χ. άνδρες-γυναίκες, ασθενείς με ήπια ή σοβαρή ασθένεια κοκ). Αν έχουμε 5% πιθανότητα να κάνουμε λάθος σε μία σύγκριση, φανταστείτε πως αυτή η πιθανότητα αυξάνεται όταν καλούμαστε να κάνουμε πολλές συγκρίσεις!
Για να μπορεί η συνολική πιθανότητα σφάλματος να ελέγχεται, εφαρμόζονται περίπλοκες στατιστικές τεχνικές. Αυτή είναι μία από τις θεμελιώδεις απαιτήσεις των ρυθμιστικών αρχών φαρμάκων που κάνει τη συμμετοχή στατιστικών, εξειδικευμένων στο σχεδιασμό και την ανάλυση των κλινικών δοκιμών, στην αξιολόγηση των φαρμάκων, απαραίτητη!
