Real World Evidence και Στατιστική αλλάζουν την κλινική έρευνα
ΑΦΙΕΡΩΜΑ - Η Νέα Εποχή στην Ιατρική
του ΔΗΜΗΤΡΗ ΚΑΡΛΗ,
Καθηγητή Στατιστικής, Διευθυντή Προγράμματος Μεταπτυχιακών Σπουδών στη Στατιστική και Διευθυντή του Εργαστηρίου Υπολογιστικής και Μπεϋζιανής Στατιστικής του ΟΠΑ
Παραδοσιακά η μελέτη για τη δημιουργία καινούργιων θεραπειών, είτε αυτές είναι καινούργια φάρμακα, είτε νέες πρακτικές όπως ένας νέος τρόπος επέμβασης, έχει βασιστεί πάνω στην ιδέα των τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών. Μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή απαιτεί τη χρήση ασθενών που με τυχαίο τρόπο είτε παίρνουν το καινούργιο φάρμακο/θεραπεία ή κάποιο παλαιότερο φάρμακο (μερικές φορές μάλιστα παίρνουν απλά ψευδοφάρμακο, δηλαδή τίποτα που το ονομάζουμε placebo) για να μελετηθεί αν το καινούργιο φάρμακο έχει τα χαρακτηριστικά που θα θέλαμε να έχει. Τα τελευταία χρόνια με την τεχνολογική ανάπτυξη που επιτρέπει την ύπαρξη πολύ μεγαλύτερων όγκων δεδομένων, αλλά και τη σύγχρονη πρόοδο σε θέματα στατιστικής ανάλυσης των δεδομένων και ανάπτυξης μεθοδολογιών για την αξιοποίηση τους, έχει υπάρξει μια καινούργια προσέγγιση τις κλινικές δοκιμές η οποία αναφέρεται στη βιβλιογραφία ως Real World Clinical Trials δηλαδή κλινικές δοκιμές βασισμένες σε δεδομένα του πραγματικού κόσμου (Real World Data, RWD). Τι είναι όμως αυτά τα δεδομένα και πώς ακριβώς μπορούν να χρησιμοποιηθούν; Σχετίζονται άμεσα με αυτό που είναι επίσης γνωστό ως Real World Evidence δηλαδή αποδείξεις βασισμένες στον πραγματικό κόσμο.
Διαβάζοντας τον ορισμό από την σελίδα του αμερικανικού οργανισμού φαρμάκων και τροφίμων (FDA) βλέπουμε ότι «η προσέγγιση αυτή (real world evidence) αφορά τη χρήση δεδομένων του πραγματικού κόσμου (RWD) για τη δημιουργία και την εξαγωγή συμπερασμάτων». Αυτό με τη σειρά του μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανάπτυξη καινούργιων φαρμάκων. Με ποιο τρόπο όμως αυτό μπορεί να γίνει;
«Είναι πάρα πολύ δύσκολο να οργανωθούν κλινικές δοκιμές για τις «ορφανές ασθένειες» καθώς ο απαιτούμενος αριθμός ασθενών είναι πολύ δύσκολο να βρεθεί»
Στοιχεία από πραγματικά δεδομένα ασθενών
Τα RWD αφορούν πραγματικά δεδομένα ασθενών όπως αυτά προκύπτουν για παράδειγμα από τους Ηλεκτρονικά Φακέλους Υγείας (Electronic Health Records) τους, που πάρα πολλές χώρες, συμπεριλαμβανομένης και της Ελλάδας διατηρούν. Δηλαδή κάθε ασθενής έχει ένα δικό του ηλεκτρονικό αρχείο στο οποίο καταγράφονται πολλά δεδομένα που σχετίζονται με τα δημογραφικά του χαρακτηριστικά, το ιατρικό του ιστορικό και προφίλ, τις επισκέψεις τους σε γιατρούς και σε νοσοκομεία, τη συνταγογράφηση συγκεκριμένων φαρμάκων και συνεπώς υπάρχει ένα σχετικά πλήρες ιατρικό ιστορικό το οποίο μπορεί να είναι εξαιρετικά χρήσιμο. Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν και άλλες πηγές όπως αρχεία από ασφάλειες υγείας, δεδομένα από φορητές συσκευές (wearable devices) και γενικά δεδομένα που μπορούν να εμπλουτίσουν την πληροφορία για τους ασθενής.
Πώς μπορεί αυτό όμως να χρησιμοποιηθεί για την ανάπτυξη καινούργια φαρμάκων; Υπάρχουν διάφοροι τρόποι μερικά παραδείγματα είναι τα εξής:
- Μοιάζει πολύ δύσκολο αυτή τη στιγμή να γίνει παραδείγματος χάρη μια κλινική δοκιμή η οποία να συγκριθούν δύο φάρμακα που ήδη υπάρχουν στην αγορά. Ο λόγος είναι ότι κάτι τέτοιο θα μπορούσε να έχει μεγάλο κόστος, που καμιά φαρμακευτική εταιρεία δεν θα ήθελε να υποστεί αφού τα φάρμακα είναι ήδη στην αγορά. Αντί όμως να δημιουργηθεί μια κλινική δοκιμή από την αρχή μπορεί κάποιος να χρησιμοποιήσει σαν ασθενείς ανθρώπους που ήδη παίρνουν το φάρμακο, είτε το ένα είτε το άλλο, και να γίνει μια απευθείας σύγκριση ώστε να φανεί ποιο από τα δύο έχει καλύτερα αποτελέσματα. Στην πραγματικότητα θα χρησιμοποιηθούν τα δεδομένα των ασθενών από τα αρχεία υγείας τους, και άρα μόνο Real World Data. Με αυτόν τον τρόπο θα μπορούσε να γίνει μια απευθείας σύγκριση των 2 φαρμάκων που κάτω από άλλες συνθήκες δεν θα ήταν ποτέ εφικτό.
- Μια άλλη πολύ σημαντική χρήση αυτών των δεδομένων αφορά τα λεγόμενα ορφανά φάρμακα ή ορφανές ασθένειες. Αυτές συνήθως είναι ασθένειες οι οποίες εμφανίζονται σχετικά σπάνια στον πληθυσμό και συνεπώς είναι πολύ δύσκολο να οργανωθούν κλινικές δοκιμές καθώς ο απαιτούμενος αριθμός ασθενών είναι πολύ δύσκολο να βρεθεί. Με τη χρήση Real World Data μπορεί κανείς να προσεγγίσει και να βρει πραγματικά δεδομένα για αυτούς τους ασθενείς και συνεπώς αντί να κάνει μια κλασική κλινική δοκιμή με τυχαιοποίηση, όπου κάποιοι ασθενείς τελικά δεν θα πάρουν το υπό εξέταση φάρμακο, θα μπορούσε να μελετήσει πολύ καλύτερα την επίδοση κάποιου καινούργιου υπό δοκιμή φαρμάκου συγκρίνοντας με ασθενείς που δεν παίρνουν το φάρμακο αλλά έχουμε στοιχεία για αυτούς και μοιάζουν πολύ με αυτούς που χρησιμοποιούνται στην κλινική δοκιμή.
- Τη δημιουργία pragmatic clinical trials (πραγματικές κλινικές δοκιμές ), δηλαδή κλινικές δοκιμές που έχουν σχεδιαστεί για να ελέγξουν την αποτελεσματικότητα μιας παρέμβασης στο πραγματικό κλινικό περιβάλλον. Οι πραγματικές κλινικές δοκιμές αξιοποιούν το όλο και πιο ολοκληρωμένο σύστημα υγειονομικής περίθαλψης και ενδέχεται να χρησιμοποιούν δεδομένα από ηλεκτρονικούς φακέλους υγείας, απαιτήσεις αποζημίωσης κ.λπ. Λόγω των χαρακτηριστικών δεδομένων που διαφέρουν από αυτά που θα δημιουργούσε μια τυπική κλινική δοκιμή, αναπτύσσονται νέες μεθοδολογίες για την ανάλυση τους και για τον περιορισμό της μεροληψίας που δημιουργείται από τα RWD για λήψη αποφάσεων και εύρεση αιτιωδών σχέσεων (causation). Για παράδειγμα η επιλογή να πάρει ένας ασθενής κάποιο φάρμακο είναι και επιλογή του γιατρού, της αρχικής πρόγνωσης κ.λπ. Το ερευνητικό ερώτημα που διερευνάται σε πραγματικές δοκιμές είναι εάν μια παρέμβαση λειτουργεί στην πραγματική ζωή και οι δοκιμές έχουν σχεδιαστεί για να μεγιστοποιήσουν την εφαρμοσιμότητα και τη γενίκευση της παρέμβασης.
Αυτά είναι παραδείγματα που έχουν να κάνουν με τη χρήση αυτών των δεδομένων σε έναν καινούργιο κόσμο που ο μεγάλος όγκος διαθέσιμων δεδομένων μπορεί να προσφέρει απεριόριστη βοήθεια. Παρόλα αυτά τα real world data έχουν και πολλές άλλες χρησιμότητες.
«Η χρήση τους και η εξαγωγή συμπερασμάτων βασίζεται στην πολύ βασική υπόθεση ότι τα δεδομένα είναι πλήρη και δεν εμπεριέχουν συστηματικά σφάλματα»
Αναζητώντας πρόδρομα φαινόμενα
Φανταστείτε, για παράδειγμα, μια ασθένεια. Από τα αρχεία υγείας μπορεί κάποιος να βρει όλους τους ασθενείς με αυτή την ασθένεια. Αν υποθέσουμε ότι τα αρχεία είναι πλήρη να παρέχουν ιστορικότητα πίσω στον χρόνο, μπορεί να δει κανείς πιθανότατα τι συνέβαινε με αυτούς τους ασθενείς πριν καν εκδηλώσουν την ασθένεια. Υπήρχαν κάποια πρόδρομα φαινόμενα τα οποία θα μπορούσαν ίσως να αξιολογηθούν σε καινούργιους υποψήφιους ασθενείς; Θα μπορούσε να είχε διαγνωστεί νωρίτερα η ασθένεια;
Ο πλούτος λοιπόν αυτών των δεδομένων μπορεί να προσφέρει πάρα πολύ μεγάλη βοήθεια στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων και αποτελεί μια πολύ ενδιαφέρουσα και πολλά υποσχόμενη νέα περιοχή έρευνας και μεθοδολογίας, αλλά και τρόπου κανείς να εξάγει συμπεράσματα. Παρόλα αυτά, θα πρέπει κάποιος να τονίσει, ότι αυτό δεν είναι χωρίς κινδύνους. Η χρήση τους και η εξαγωγή συμπερασμάτων βασίζεται στην πολύ βασική υπόθεση ότι τα δεδομένα είναι πλήρη και δεν εμπεριέχουν συστηματικά σφάλματα. Αυτό είναι πολύ δύσκολο να ειπωθεί με ακρίβεια και με σιγουριά καθώς τα δεδομένα αυτά δεν μαζεύονται με έναν πλήρως ελεγχόμενο τρόπο. Για παράδειγμα, θα μπορούσε κάποιος γιατρός να αμελήσει να καταγράψει κάποια φάρμακα στην άυλη συνταγογράφηση και να τα προμηθευτεί ο ασθενής χωρίς συνταγή. Άρα αυτό δεν καταγράφεται στο αρχείο του. Ή κάποια συμπληρώματα διατροφής πχ βιταμίνες, δεν καταγράφονται έτσι κι αλλιώς. Τέλος να σημειώσουμε τους ηθικούς κινδύνους που απορρέουν από τη διαρροή τέτοιων δεδομένων.
Παρόλα αυτά καταλαβαίνει κανείς πόσο σημαντική είναι η ύπαρξη τέτοιων δεδομένων και πόσο μπορεί να βοηθήσει στα επόμενα χρόνια. Τα δεδομένα του πραγματικού κόσμου έχουν μεγάλες δυνατότητες για τη δημιουργία πραγματικών αποδεικτικών στοιχείων για τον σχεδιασμό και τη διεξαγωγή επιβεβαιωτικών κλινικών δοκιμών και την απάντηση σε ερωτήσεις που δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν διαφορετικά. Επίσης γίνεται κατανοητή η ανάγκη για τη χρήση κατάλληλης στατιστικής μεθοδολογίας ούτως ώστε τα δεδομένα αυτά, αφενός μεν να είναι όσο πιο σωστά και πλήρη, και αφετέρου να αξιοποιηθούν με τον καλύτερο δυνατό τρόπο. Είναι ήδη εδώ για να βοηθήσουν την κλινική έρευνα. Διάφορες προκλήσεις – από τη συλλογή δεδομένων έως τον ποιοτικό έλεγχο δεδομένων έως τη λήψη αποφάσεων – εξακολουθούν να υπάρχουν σε όλα τα στάδια του κύκλου ζωής των RWD, παρά τον ενθουσιασμό γύρω από τις μεγάλες δυνατότητες που δημιουργούν. Η έρευνα σε αυτά τα πεδία είναι αναπτύσσεται ραγδαία και το Τμήμα Στατιστικής του ΟΠΑ συμμετέχει ενεργά σε αυτή την ερευνητική περιοχή.
